专利助力防治“老年病”

“2018年末，我国60周岁及以上人口近2.5亿人，其中65周岁及以上人口1.67亿人，占总人口的11.9%。”国家统计局统计数据显示，我国目前老年人口的比重远远超过“人口老龄化”的标线，已经进入中深度老龄化社会。与此同时，我国面临着老年医疗保健服务需求快速增长与老年医疗资源短缺的双重挑战。老龄化社会如何防治“老年病”？

首都医科大学宣武医院（下称宣武医院）凭借多年在神经科学和老年医学领域的科研积累，在帕金森病、老年痴呆、老年血管系统性疾病诊疗及老年综合评估及应用等方面涌现出一批创新成果。“为应对老龄化社会发展，医院通过专利转让、专利许可、作价入股等形式，正积极推动更多老年病诊疗新技术转化实施，帮助老年病患者早预防、早发现、早治疗。”宣武医院科研处成果转化办公室主任尹志臣在接受中国知识产权报记者采访时表示。

专利助力帕金森诊断

帕金森病是常见的与衰老相关的神经退行性疾病之一，以运动障碍为特征，临床诊断的主要依据有静止震颤、运动迟缓、肌肉僵直和姿势不稳定等症状。由于其他疾病也具有类似的运动症状，导致其误诊率偏高(高达23.5%），即使运动障碍病专家，其诊断准确率也只有90%。目前，临床上对帕金森病的治疗主要以纠正运动症状为主，还没有有效地遏制病理变化的神经保护药，导致很多患者最终将完全丧失生活自理能力甚至死亡。因此，开发准确、易行的帕金森诊断技术，对于早期筛查和防治该病具有重要意义。

目前，国际上公认a-突触核蛋白是较为理想的帕金森病诊断标记物，也就是说，通过检测人体内a-突触核蛋白的相关数据，可以筛查和监测帕金森病。国际上对此也开展了大量的研究，主要集中在通过检测脑脊液和血液中a-突触核蛋白的变化，用以诊断帕金森病，但现有技术在诊断的特异性、敏感性和准确性上并不理想，脑脊液和血液样本采集过程中发生的少量溶血就会影响测试结果的准确性。

基于此，宣武医院神经生物实验室主任于顺教授带领团队针对可以应用于临床的a-突触核蛋白检测技术进行了攻关。“我们的思路是，开发的技术必须不受溶血的影响；血液中相关标记物的变化必须能够反映脑内的病理变化；检测技术必须简便、易行、稳定性好，易于被患者接受。”于顺在接受本报记者采访时表示。

经过10余年的持续研发，于顺团队最终开发了三种不同的针对血液中的a-突触核蛋白的检测技术。“实验结果表明，这3项检测与脑内变化的相关性得到了充分论证，检测结果无论在诊断的特异性、敏感性、准确性，还是与疾病进展的相关性上，均处于国际领先水平。”于顺表示，团队围绕相关技术获得了“基于血液突触核蛋白的帕金森病诊断技术”“一种检测血红蛋白结合alpha-突触核蛋白的方法”“一种检测血红蛋白结合磷酸化alpha-突触核蛋白的方法”等多件发明专利。

为了推进科研成果产业化，目前，于顺团队已成功转让相关专利技术给贵安新区康顺生物科技有限公司，帕金森诊断试剂盒的注册和推向市场指日可待。“明年开始进行注册检验，临床试验，我们希望在2021年或2022年拿到医疗器械注册证。”于顺坦陈，越是创新的技术，越是针对复杂疾病的标记物开发，难度越大。这一科研成果产业化的难题超出了预期。

尿检筛查老年痴呆症

老年痴呆症是阿尔茨海默症的俗称，其主要表现症状是认知功能减退、记忆力下降。“65岁以上的老人，老年痴呆发病率在5% 以上，年龄每增加6岁患病率增长一倍，85岁以上患病率在40%左右。老年痴呆症起病悄无声息，加重却非常迅速，而且一旦到了中晚期确诊之后，没有特效药可以治疗。因此，早期筛查尤为重要。”宣武医院中心实验室主任王蓉教授向记者介绍。

目前，医院发现阿尔茨海默症的方法有神经量表检测、影像学检测、血液和脑脊液检测等，而王蓉团队研发了一种更为简单、快速、无创的尿液检测方法。据了解，临床医生最早诊断老年痴呆的方法是运用神经量表检测，但根据以往经验来看，一个有经验的神经内科医生至少要花一个小时才能为一位病人进行一个完整的神经量表测试，且每天要多次测试才能得出可靠的结果，而以脑脊液、血液、CT、核磁等方式检测，不仅取样复杂，而且难以实现快速、大规模的筛查。

王蓉团队研发的尿AD7c-NTP检测方法为大规模筛查和早期发现老年痴呆高风险人群，提供了一种新方法。“首先尿检是一种无创的检测方法，取样方便且可以重复使用，病人心理上较容易接受；其二，目前中国人口老龄化越来越严重，尿AD7c-NTP检测方法可以起到早期筛查和预防预警的作用，帮助患者及时跟进身体状况，以有选择性地进行生活方式干预；其三，尿AD7c-NTP检测可以使患者在老年痴呆早期就引起重视，帮助减轻医院临床医生的负担，同时使诊断的效率和准确率都有所提升。”王蓉介绍。

创新从来不是一蹴而就。2001年，国内一医院原本想从加拿大某公司引进AD7c试剂盒，但200美元/例的检测费用对于当时的中国患者来说过于昂贵，引进项目不得不被搁置。2003年非典期间，王蓉在与外界隔绝的医院实验室环境中萌生了研发尿AD7c-NTP检测方法的念头。从2003年到2011年，经过8年的艰苦攻关，王蓉团队最终研发成功，获得发明专利，并成功转化为产品。

目前，王蓉团队自主研发的尿液AD7c-NTP检测试剂盒已获得医疗器械注册证，进入医疗机构临床检验目录。“如果一般的体检机构都能采用这一检测方法，人们就可以更早发现并及时跟进老年痴呆的发病风险，更早进行健康生活管理，从而降低老年痴呆发病率。”王蓉表示，为进一步缩短检测时间，简化检测过程，其团队正在原有基础上开发一种新的快速垂直层析方法。

推出良策促成果转化

除了帕金森诊断试剂盒、老年痴呆尿液检测试剂盒外，宣武医院300多件专利涵盖了帕金森病、老年痴呆症、心脑血管病等各类老年病的诊疗创新成果以及Qbrain脑影像量化分析评价系统这类利用人工智能的诊断技术。尹志臣介绍，为了促进科研成果转化，医院一方面健全机制，完善制度，明确规定研发成果转化收益的70% 给予发明人；另一方面，通过培训，提升科研团队的知识产权保护意识与运用能力。

我国2015年修订后的促进科技成果转化法实施后，宣武医院响应国家技术转移体系建设的战略部署，高度重视成果转化方面工作，成立院内成果转化办公室，并制定《科技成果转化管理制度》《专利管理制度》等多项管理办法。同时，2017年北京宣武医院医学科技有限公司成立，以市场化运作方式搭建宣武医院科技成果孵化与转化的平台。据了解，该平台以医院无形资产作价入股，与投资机构、外部孵化器、CRO企业和医药生产制造商开展合作，建立合资项目孵化，促进医院的科技成果转化。

尹志臣同时身兼北京宣武医院医学科技有限公司总经理一职，他介绍，公司以专利转让、专利作价入股、与其他企业共同研发转化、科技研发后自行生产等四种方式进行成果转化。目前，帕金森诊断试剂盒、老年痴呆尿液监测试剂盒、帕金森细胞治疗药等专利技术已经成功转让。另外，公司就神经脑保护液、口腔矫正器械治疗儿童多动症等相关专利，将以作价入股的方式，成立两家合资公司。

现在，“科研团队推进成果转化的积极性有了明显提高。”尹志臣介绍，随着相关制度的完善，发明人的权益得到充分保障，医院科研团队也会积极与科技公司合作，共同推动发明成果的转化。之前因为缺乏知识产权保护意识出现过“转让了专利却分不到收益”的情况也得到了根本改善。未来，随着更多像帕金森诊断试剂盒、老年痴呆症尿液检测这些创新成果逐渐成功转化，专利技术将更好地造福更多老年患者。（本报记者 刘仁 实习记者 许月）

相关链接：我国成功研制阿尔茨海默症原创新药

近日，中国科学院上海药物研究所（下称上海药研所）宣布，该所研究员耿美玉领导研究团队历时22年，在中国海洋大学、上海药研所与上海绿谷制药有限公司接续努力下研制的治疗阿尔茨海默症新药——九期一®（甘露特钠，代号：GV-971）有条件获准上市。这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，将为相关患者提供新的治疗方案，填补了该领域17年无新药上市的空白。

阿尔茨海默症主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000万阿尔茨海默症患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿人左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默症患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。

自发现阿尔茨海默症100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

九期一®的研发得到了国家“863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科技计划等项目的资助。

为期36周的3期临床研究结果表明，九期一®可明显改善轻、中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，认知功能改善显著。九期一®对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

上海绿谷制药有限公司相关负责人表示，截至目前，九期一®在全球主要国家和地区均已获核心专利授权。上海绿谷制药有限公司目前已做好生产、销售的各项准备，药品年内投放市场。（李思靓）