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ciplawyer@163.com明确全球化版图中的中医药业坐标
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在自主创新的舞台上，中国开始主动“亮剑”，到2015年中国有望成为药品后期开发的强国。然而需要清醒认识的是，在行业正处于理性调整的当下，现实的结构性矛盾无法逾越。如果把健康作为社会文明的指针，那么医药产业在创造财富的同时更需要缔造文明。产业文明的进步需要深刻而创造性的转化过程——重塑多元理念、构建多重核心价值的新世界。可以预见，一个高层次的产业生态，必然建立在自主创新全球化的基础之上，而引领变革就在此刻。
11月10日，广州凤凰城，在第23届全国医药经济信息发布会暨第10届MEDC高峰论坛上，作为每届发布会上的核心内容，SFDA南方医药经济研究所副所长陶剑虹围绕如何在全球化时代找到可持续增长的创新支点，作了极富建设性的主题报告，引起现场领导、专家、企业界精英和近700名与会代表的共鸣。本次报告中，她从微观的角度对当前我国医药经济进行深度剖析，并在分析产业环境的基础上，着重分享了中国式创新的模式与内涵。
1放眼专利悬崖外的开阔景观
“全球医药产业环境步步惊心，但悬崖外有更加开阔的风景，生物技术带给药物研发创新无限可能的增量，这是驱动未来的关键变量之一。”
陶剑虹在报告中分析指出，目前，全球医药经济增长呈现出新特征：新兴市场需求提升、世界领先公司位序改变，全球创新环境发生变化，专利悬崖步步惊心、生物技术带来的研发革命等因素都悄然改变着全球医药产业环境。“中国身处复杂多变的全球医药坐标中，给世界带来了很多机会，特别是入世十年，中国进口占世界贸易总量的10%，全球第二，吸收了1万多亿美元外资，2009～2010年，中国对全球经济增长的拉动作用超过50%。在医药板块，2015年美国药品消费额全球占比将从2005年的41%下降到31%，包括中国在内的新兴市场的比重却明显提升，成为美国后的第二大药品市场，份额将达28%。中国医药进出口贸易增长较快，目前已是全球最大的原料药生产和出口国，进出口总额近十年翻了8倍。”
另一方面，由于新药研发投入高昂且增速放缓，面临专利密集到期，为通用名药开发提供了机会。记者了解到，到2015年，发达国家将有1200亿美元的商品名药专利到期，而这部分药将会产生220亿美元的销售额，由此产生980亿美元的市场空间。陶剑虹认为：“通用名药物是新兴市场国家增长的源泉，中国、巴西、印度和俄罗斯等新兴市场，未来5年的药品消费额将会翻番，2015年达到1500亿美元，其中80%的增长将会来自这些国家本土的通用名制造企业。”
事实上，全球医药可持续创新的环境正在改变。比如：大企业在专利到期时为短期的盈利砍掉研发的成本，透支了未来；发达国家缩减医药开支鼓励通用名药的使用；还有就是小分子药物研发靶点的耗竭。“似乎研发已经走到了悬崖，那么该拿什么来拯救世界医药的信心？”陶剑虹给与会者提出的悬念让大家不禁陷入思考。
“或许悬崖外有更加开阔的风景，而探寻的通路就是生物技术。”陶剑虹将大家的思维召回，聚焦在了新的增长拐点上。“我们知道，21世纪是生命科学的时代，驱动未来的关键变量之一就是生物技术带给药物研发创新无限可能的增量。在全球药品市场上，生物药销售额的比重从2002年的10%上升到2016年的21%，提升了1倍。注册方面，历年的FDA新批药品中，生物药比重已超过20%。从研发趋势看，生物药从重组蛋白药物向抗体药物方向发展。由于各种生物技术在药物研究领域的交互应用，生物技术掀起了药物研发的变革。”
“基因组学的研究早已开始了，但是个性化的基因诊断和治疗药全面产业化还需要漫长的探索。比较现实可行的就是生物仿制药。”陶剑虹十分清晰地介绍了生物仿制药的情况。她指出，这是一种全新的仿制思维，真正体现出仿创结合。“以往判定一个药物是否仿制药，往往有两个标准，其一是药物的化学结构完全相同，其二是药物有一样的生物利用度。但是，这个概念在生物技术药物的仿制中并不适用。因为生物药大多是大分子药物，研发或生产中微小的参数改变，都会影响药物结构的重现，但是在临床上，他们可以有相近的治疗效果和较高的安全性。这样的药物在欧洲被称为biosimilars，在美国被称为follow-onbiologics。WHO在2009年正式发布了治疗性生物制品相似物（SBPs）评价指导原则。这个指南在加拿大、韩国、印度、巴西也都相应建立。因此我们在研发的源头不能用惯有的小分子药物的仿制思维来套用，尤其是注册审批环节。在美国，奥巴马政府已经专门开辟了生物仿制药进入市场的简化申请途径，要求生物仿制药与参照品高度相似，但中国这个领域还没有针对性的措施。”
陶剑虹进一步指出：“生物仿制药的优势就在于这类药物通常是针对肿瘤、血栓等难治性或高风险的疾病，在需求上是刚性的，原创药需要高昂的价格，从公众权益的角度出发，政府将会鼓励相对便宜的生物仿制药的上市。这保证了这类药物的广阔前景。”
“全球生物仿制药市场有望从2010年的2.23亿美元，增至2020年的200亿美元，预计可以达到10年90倍的增长。2013～2020年将是生物仿制药发展的黄金阶段，跨国制药巨头都在积极备战生物仿制药。”陶剑虹认为，生物仿制药将会成为世界医药产业新航段的灯塔。2010年7月，山德士依诺肝素仿制药获得美国FDA批准，其后4个季度它以原研药价格的70%多，取得了近50%的市场份额。“这显示出生物仿制药降价少、放量快、获利能力高的特点。”
全球生物药5年后将有90%专利到期。其中，中国已经批准上市的13类25种382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品中，只有6类9种21个规格的产品属于原创，其余都属于仿制。另一方面，在细分市场，政策格局变化导致行业重心向生物制药等领域倾斜。根据国家规划，战略性新兴产业的GDP比重到2020年将达到15%。
尽管仿制药前景诱人，挑战却是国内企业必须面对的。陶剑虹分析说：“中国并没有针对生物仿制药制定特殊性指导原则，而是按照2007版注册管理规定中新药的要求来审评生物仿制药，治疗性单抗尚未正式编入生物仿制药的序列，加大了企业投入成本与研究周期。而在国际上，包括美国、日本等国家加快了其生物仿制类药物的法规和技术指导原则的制定过程。
由于国外仿制药的指导原则采取比新药更为灵活的政策，各国仿制药产品在科学性得到充分保障的前提下具有了较短的研发和临床研究周期。由于仿制药审批标准出台的滞后，使得我国在国际上甚至在亚洲地区生物仿制药的发展处于劣势。”
此外，生物仿制药的技术门槛依然很高。按照国际上的要求，生物仿制药必须与参比药（RBP）进行逐项的比较研究，以表明他们在质量安全性和有效性方面没有相关差异，这要求比较高的技术水平和严密的临床数据支撑。
事实上，生物技术确实在深刻改变着研发格局，陶剑虹把这一趋势归结为三大特点。一是疫苗和单克隆抗体注射药推动了行业的增长。目前全球制药以口服液为主，尤其是小分子口服药物，但是2002~2008年注射药物的复合年均增长率为20.8%。到2014年，注射药物凭借4.9%复合增长率成为所有剂型中增长最快的。二是生物药占领细分专科药领域。小分子类药物统治了心脑血管、中枢神经系统等治疗领域，曾经有过显著的增长，但是，这一市场遭受专利到期快速下降的折磨，制药企业正在将其研发重点用于细分适应症下的生物药物转移。三是单克隆抗体的兴起。2010年全球医疗用单克隆抗体的销量达到440亿美元，如果加上100亿美元的单克隆抗体诊断和研究试剂，那么，总体这一市场将达到550亿美元。“单抗药物就是生物仿制药的一个富矿，国内一些嗅觉敏锐的企业已经开始储备他们的单抗类药物的仿制药开发管线。”
要搭上国际生物技术产业的快车，在生物仿制药方面凸显后发优势，中国要付出的还有很多，要如何兼顾安全性和企业的发展利益，调动企业实践的积极性，这一点引起不少与会代表的关心。陶剑虹给出了两个建议：“为了保证药品安全，应该加强生物仿制药质量的可比性要求；为了鼓励企业研发的积极性，建议有关部门可以考虑合理降低或减免非临床和临床试验要求。”
2找准驱动可持续增长的创新支撑
“在全球医药产业发展中寻找创新的支点知易行难，高投入高风险是绕不开的槛。但我们至少要做到有方向感，即使是在寂寞的暗夜前行。”
为了给业界提出新的思路或视野，陶剑虹在报告中为业界介绍了新药研发的5大模式：即突破性新药研究开发(创新新颖的分子结构模型)；模仿性新药研究开发(创制“me-too”新药)；延伸性新药研究开发（已知药物的进一步研究开发）；发展制剂新产品（现有药物的药剂学研究开发）和具新适应症药物的开发（现有药物的新用途研究）。“把一个可能性变成一只产品，这是一个漫长的过程，而且充满不确定性。比如原创性新药的诞生，往往都要在临床前经过5000~10000种化合物筛选，临床再筛选250种化合物，5种化合物，最后仅有一个能够被FDA批准，创新真的不容易。”这是陶剑虹平时在各地调研时企业反映最集中的领域。
尽管如此，新药研发仍被看作是未来市场竞争的有力武器。记者了解到，中国本土制药企业对原创药研发的关注在不断增加，国家在过去的3年，对新特药的研发投入达到27亿美元，未来5年还将增加60亿美元。国内制药公司获得临床批件及生产批件的原创新药数量，从2003年14件，到2010年24件，分布特征以癌症、感染、心血管、中枢神经系统、内分泌代谢为主。
根据美国著名经济学家熊彼特的创新理论，企业的创新活动可分为5部分：采取一种新的产品或一种产品的新特征；采用一种新的生产方法或经营方式；掠取或控制原材料或半成品的一种新的供应来源；开辟一个新的市场；实现任何一种工业的新的组织方式。
也就是说，企业持续发展的支撑就得创新。“比如恒瑞me-too新药艾瑞昔布，2002年对其中一个化合物即艾瑞昔布进行Ⅰ期临床研究，经过3年的攻关，2001年底合成近300个新化合物，从中选出近40个相当有活性的物质申请了专利，并筛选出2个化合物进入临床前药理、毒理研究。2009年塞来昔布终端规模约为8亿元，鉴于塞来昔布在国内的销售势头，恒瑞艾瑞昔布未来销售规模有望达到10个亿，这就是创新体现的价值所在。”
那么，未来哪些领域将会是掘金的主战场呢？陶剑虹的观点是，首先是单抗药物和长效重组蛋白药物，在中国最可能出现“重磅炸弹”。但是，中国所有的生物药都需要按照新药报批，审批非常严格，获批数量大幅减少。截至2011年8月，中国已经获批的单抗药物和TNF-a受体抗体抑制剂，包括今年才获批的上海中信国建的重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液和上海赛金生物4月获批的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。
此外，陶剑虹还提醒业界有两个新趋势值得注意：一是手性药物已成为医药界的新方向，据统计，手性药物的销售额每年以6.6%的速度增长，而消旋体药物每年以29.5%的速度递增，在已上市的药物中，1986年混旋体药物占到32%，单旋体药物只有25%，可是，到了2005年，混旋体药物就只占8%，而单旋体药物则上升到58%。在我国临床用药有1850种，手性药物就占到1045种，手性混合药物改造的1.5次开发已成为我国药物开发的国家战略。二是释药系统给新药研发带来机遇。根据预测，至2012年，美国释药系统市场将达1310亿美元，全球将达2920亿美元，而在中国，重点支持新结构、新靶点、新机制的创新药物研发，尤其是基于新靶标或多靶标的药物、分子靶向治疗药物和化合物改构药物的研究，鼓励创新，重点是控释、长效、靶向。未来受鼓励的剂型将会有主动靶向给药系统、透皮给药系统、口服缓控释、速释给药系统、载体给药系统等，“十二五”期间将建立5个新型药物制剂及工艺技术平台，中药口服缓控释系统、经皮给药缓控释系统，定时给药系统等。
面对这些市场机会，考验企业的则是可持续发展的能力。陶剑虹指出，提高新药研发成功率是要讲策略的。首先是面对日益全球化的竞争环境，创新要遵守保护知识产权原则。在入世十周年之际，剖析当前国内外知识产权的重要性意义非常。“如果没有专利保护，60%的新药就不会被发明出来。”美国著名经济学家曼斯菲尔德如是说。我国1985年才正式颁布实施专利法，只保护药品制备方法和医疗器械发明；到了1992年，新的专利法开始保护药物化合物专利和药物制剂发明专利，保护期20年。然而，令人纠结的是，这么多年来，WTO带给中国关于知识产权保护的感受很大一部分是痛楚的，因为入世加速了西方发达国家把中医药这一民族“公知领域”不遗余力地进行商业开发。知识产权的流失，不仅伤害了国家利益，还潜藏着可能损害中医药可持续发展、威胁国家安全的严重隐患。
形成鲜明对比的是，同样是在WTO框架内，由于印度是2005年1月1日才生效专利法，并且只对1995年以后发明的新药、或经改进后能大幅度提高疗效的药物提供专利保护，这一规定有利于仿制药的生产。近十几年来，大约有40种“重磅炸弹”药物，如礼来的氟西汀、默沙东的辛伐他汀、阿斯利康的奥美拉唑和拜耳的环丙沙星专利相继到期，为印度公司带来了巨大的市场机遇。
“从中印仿制药的比较来看，中国仿制药产业代表增长潜力的因素强于印度，然而中国现行的知识产权制度保护的主要对象是新知识、新技术、新产品，从经典的知识产权保护角度看，传统知识已经处于公有领域，属于人人都可自由使用的对象，是不受保护的。
这属于一种法制理念的差异。不过，虽然目前中国仿制药产业较为落后，但整体基础较好，一旦加快产业升级，我国产品牌仿制药在国际市场增长潜力巨大。”
陶剑虹接着说，二是要注重1.5次开发，在专利到期前几年延长产品生命周期的策略：改良原创药、增加安全性、改变药物释放系统、延长商标生命周期、在专利到期的当年即转化为OTC和改善患者的依从性。“注重品牌仿制药的开发，我认为大型制药公司在新兴市场上采取两个层次的发展战略：一是向那些比较富裕的阶层销售自己生产的价格较高的系列品牌产品；二是为更加广阔的市场提供价位适中的品牌仿制药。专利过期后仿制药，更多的是成本竞争，在专利过期180天后的仿制药价格将出现急剧下降，成本竞争成为这一阶段的主要竞争要素，对于中国企业而言，目前阶段能够实现的制剂出口大多处于这一阶段。”
陶剑虹还表示，各国在加强新药审批和药品安全性体系，新药研发必须强调质量可控、安全和有效。比如1999年上市的降糖药文迪雅，于2010年9月在欧洲遭禁止并在美国受到限制，原因就是该药引发心血管疾病的风险。由此，GSK美国销售下降15%，损失12亿美元，诉讼拨备4.6亿美元。“临床研究是药物安全性的基石，企业应予以重视。”
而今，医药经济风云变幻，尤其是在全球经济不景气的背景下，中国敢于在全球化的棋盘上跻身弈者的地位。正如一位名家所言：“中国医药产业符合牛顿力学定律。必须有一个很大的力才能让它动得更快，符合第一定律；动起来之后，就会一直前进，符合第二定律。”无论如何，我们已经动了起来，进步必然随之而来……这种趋向在中国医药研发领域的各个角落迅速蔓延。
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